Транквилизаторы первоначально использовались для угнетения центральной нервной системы (ЦНС) для облегчения работы с животными или для премедикация. У большинства транквилизаторов очень низкий анальгетический эффект, и поэтому первоначально их использовали для уменьшения тревоги. Несмотря на их действие на ЦНС, ослабление его другими медикаментами возможно.
Седативные вещества, в отличие от транквилизаторов, вызывают более глубокое угнетение ЦНС. Возможность проведения малых диагностических и др. мало болезненных процедур возрастает. Более высокая концентрация седативных веществ, особенно с выраженными анальгетическими свойствами, увиличивает возможность использования этих медикаментов в широком спектре лечебных процедур.
Анальгетики часто рассматриваются как опиоидные агонисты (Jaffe and Martin, 1980). Комбинация опиоидных агонистов/антогонистов или a2-адренергических агонистов (Scheinin and MacDonald, 1989) также обладает анальгетическими свойствами. Назначение этих анальгетиков дает возможность увеличить число операций, которые можно проводить на животном без общей анестезии. Некоторые из них можно использовать для премедикации.
Транквилизаторы преимущественно относятся к категории фенотиазинов, бутирофенонов и бензодиазепинов. Они широко используются для снижения сопротивления животных, могут использоваться для премедикации, не склонны к проявлению частых побочных эффектов. Высокие дозы этих веществ не оказывают лучшего действия, чем обычные. Хотя транквилизаторы действуют на ЦНС, не наблюдалось единого действия при применении транквилизаторов различных классов (например, хлорпромазин показал нарастание суодрогоподобной активности на электрокардиограмме). По этой причине некоторые авторы рекомендуют не использовать фенотиазин животным, больным эпилепсией, или тем, у которых могут возникнуть судороги по другой причине. В отличие от него, бензодиазепины, такие как диазепам, используются для снижения судорогоподобной активности (Gleed, 1987).
Транквилизаторы, производные фенотиазина, могут быть причиной гипотензии и снижения сосудистого сопротивления (Jaffe and Martin, 1980). Этот эффект не существенен при использовании низких доз фенотиазинов животным с нормальной функцией сердечно-сосудистой системы. При применении высоких доз животным, страдающих гиповолемией, могут проявляться неблагоприятные реакции в результате этого феномена. Если такая проблема возникла, лечение состоит из введения жидкостей для восполнения объема жидкости и назначения специфических a-симпатомиметиков, таких как фенилефрин. Применение эпинефрин для коррекции гипотензии, возникшей в результатом расширения сосудов производными фенотиазина, не рекомендуется (Gleed, 1987).
Минутный сердечный выброс и частота сердечных сокращений обычно меняются незначительно при использовании клинических доз транквилизаторов, производных фенотиазина, или в сочетании с диазепамом (Gleed, 1987).
Преимущество транквилизаторов, производных фенотиазина, сотоит в уменьшении чувствительности миокарда собак к циркулирующим в крови катехоламинам (Muir, et al.,1975). Это особенно благотворно для животных с гиперраздражимостью или тенденцией к желудочковой чувствительности, особенно при использовании галотана или др. анестетиков. Эти анестетики могут сенсибилизировать миокард и привести к аритмии (Prise and Ohnishi, 1980).
Эффект, оказываемый транквилизаторами на дыхательную систему, при использовании их в клинических дозах минимальный. Редко наблюдается снижение частоты дыхания; это обычно компенсируется увеличением приливного объема, концентрация газов в крови резко меняется, и появляются незначительные признаки накопления СО2 или изменения респираторной стимуляции в следствие гиперкапнии.
Было показано, что промазин и ацепромазин могут понизить гематокрит и общий белок крови. Существует большая вероятность того, что они могут влиять на эритроциты и функцию тромбоцитов, и исследования подтверждают текущее снижение уровня этой функции. В настоящее время следует избегать применения производных фенотиазина животным с нарушениями тромбоцитарной функции. Производные фенотиазина обладают антигистаминной активностью. Поэтому следует избегать из применения животным, подвергающимся внутрикожному тестированию или диагностике специфических аллергий, особенно в дерматологии. Они могут использоваться при процедурах, которые должны стимулировать антигистаминный выброс. Производные фенотиазина проникают через плацентарный барьер, и, при использовании их беременым животным, могут оказывать эффект на новорожденных (т.е. производить неонатальную депрессию, если используются как премедикация перед кесаревым сечением). Следует предвидеть снижение моторики кишечника у животных после применения ацепромазина или других транквилизаторов, производных фенотиазина (Gleed, 1987).
Побочным действием транквилизирующего действия на ЦНС бутирофенонов является гипертензия. Эта группу транквилизаторов не так широко применяют собакам и кошкам, как фенотиазины (Muir andHubbel, 1985). Они играют важную роль в стабилизации ЦНС при назначении диссоциирующих анестетиков.
Дизепам пользуется большой популярностью в ветеринарной практике как транквилизатор. Изначально его использовали для лечения нарушений в ЦНС, особенно в случаях судорогоподобной активности. Это может быть следствием предсуществующего состояния ЦНС или использования таких веществ как кетамина гидрохлорид, от которого может наблюдаться некоторая судорожная активность (особенно у собак). Тилазол, комбинация диссоциирующего анестетика и транквилизатора, производится в соотношении 1:1 с золазепамом, как транквилизатор для предотвращения отдельных случаев судороподобной активности. Другие вещества, такие как мидазолам и диазепам используются в подобных случаях. Тилазол доступен в некоторых странах и содержит диссоциирующий анестетик, более сильный, чем кетамин. Золазепам сходен с диазепамом. Их действие состоит в угнетение ЦНС. Предполагают, что действие на ЦНС зависит от наличия рецепторных полей. Бензодиазепины потенциируют действие ГАМК, которая является ингибитором нейромедиаторов. Эти вещества не используются в качестве единственного седативного вещества, т.к. ограничены в химическом отношении, но возможно использование их для премедикации с кетамином. Поскольку они оказывают малое влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную систему в назначаемых дозах, их иногда используют для животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Следует учитывать синергетическое действие на функцию сердца и легких (например, диазепам, при применении в сочетании с опиоидными агонистами) при комбинации различных веществ (Gleed, 1987).
Транквилизаторы стали играть большую роль в ветеринарной практике. Благодаря их действию можно уменьшить страх и тревогу пациентов и улучшить качество лечения. Они также совместимы со множеством систем анестетиков, снижают необходимое количество анестетика и обеспечивают проведение вводный наркоз после объективного обследования.
Рвота является обычным явлением у собак и кошек при назначении ксилазина. Это действие по видимому является следствием центральной стимуляции рвотного центра. Такой же эффект ожидается после медетомидина. Мышечная релаксация при применения ксилазина происходит в результате снижения центральной активности (Colby, et al., 1981).
Ксилазин характеризуется сильным действием на сердечно-сосудистую систему. Он вызывает повышение кровяного давления, уменьшение минутного сердечного выброса и брадикардию. Временное повышение АД в основном наблюдалось при в/в назначении. Гипертенизия, связаная с действием ксилазина, как правило временная, в то время как брадикардия по наблюдениям оставалась дольше, чем гирпертензия. Поэтому не редко назначают атропина сульфата (0.04 мг/кг в/м) при в/м введении ксилазина в дозе 1 мг/кг (Hsu, еt al., 1985).
Ксилазин не вызывает значительных изменений дыхательных параметров, хотя частота дыхания и уровень парциального давления кислорода может немного понизится, а РаСО2 может немного повысится. Более глубокий эффект на дыхательную систему наблюдался при введении животному, подвергшемуся воздействию ксилазина, других препаратов. Существует множество подтверждений синергетического эффекта ксилазина и тиобарбитуратов. При избыточном назначении тиобарбитурата животному, подвергшемуся лечению ксилазином (собаке) происходит угнетение функций сердца и легких или даже остановка. Позже было документально зафиксированно и подтверждено то, что это явилось следствием назначения избыточногоколичества тиобарбитуратов (Gleed, 1987).
Кроме доминантного действия ксилазина на ЦНС, сердечно-сосудистую и дыхательную систему выяснилось, что он угнетает активность ЖКТ. Ксилазин снижает уровень инсулина с последующим развитием гипергликемии различной степени. Это не касается здоровых животных, но это имеет важное значение для пациентов с диабетом. При применении его диабетикам сложно проводить контроль. Поэтому применение животным с диабетом в настоящее время не рекомендуется. Есть основания полагать, что ксилазин угнетает терморегуляцию у кошек. Степень этого осложнения зависит от температуры окружающей среды, и при экстримальных изменениях температуры должны быть приняты меры предосторожности.
В следствии широко распространенного использования ксилазина делались попытки дальнейшего развития a-адренорецепторной анальгезии и седации. В результате не только были разработаны новые препараты, но и достигнуто улучшение наших знаний и понимания действия a2-адренергических препаратов. Новые вещества более a2-специфичные выказывают более высокое сродство к a2-рецепторным полям. Реакции, вызываемые a2-агонистами, показаны в табл. 2. Дальнейшее развитие a2-адренергической седации и аналгезии мелких животных привело к открытию медетомидина, как весьма потенциального агента для применения собакам и кошкам, и атипамезола, соответствующего a2-антогониста, который можно использовать для нейтрализации реакций, вызванных медетомидином.
В 1986 году Lamminatausta сообщил о траквилизирующем действии медитомидина, что вызвало дальнейший интерес. В результате начались активные исследования механизма действия и потенциального терапевтического применения. О химии медетомидина было сделано сообщение Turpenin (1988) и Laine (1986), а о нейрохимии - MacDonald (1988). Фармакокинетику медетомидина, то как распределяется поглащенный препарат, его метаболизм и выделение, определил Salonen (1989), за чем последовало определение фармакокинетики атипамезола, его антогониста.
Медетомедин высоко седативный и сильный a2-адренергический антогонист. Он обладает избирательностью действия к a2:a1 адренорецепторам в соотношении 1620 к 260 для детомидина в тесте на связывание с рецептором (Virtanen, et al., 1988). Он в 10 раз сильнее детомидина в подавлении спонтанной локомоторной активности у крыс. Обмен норадреналина у крыс, которым вводили медетомидин подавляется в малых дозах, а обмен в мозге допамина и 5-ГТ (гидрокситриптамина) - в больших дозах. В 1989 году Virtanen сообщил, что медетомидин является полным антогонистом и пре- и постсинаптических a2-адренорецепторов (Virtanen, 1989). Активация медетомидином идет тем же путем, что и выделение из мозга препарата, меченного тритием. Седативное действие прототипа a2-агониста, клопидина, препятствует угнетению участков нейронов в сердце, в варолиевом мосте, в нижней части ствола мозга (Svensson, et al., 1975). Тем не менее точная локализация и механизм седативного и анестетического действия медетомидина еще до конца не ясны.
Атипамезол продемонстрировал эффективное действие, обратное седативному /анальгетическому действию и другим изменениям в восприимчивости при применении детомидина и медетомедина. При использовании одного препарата в дозе свыше 3 мг/кг крысы демонстрировали агрессивность, учащение дыхания, пилоаррекцию, издавали больше звуков. Он производит дозозависимое повышение обмена норадреналина. Атипамезол - избирательный и специфический антогонист a2-адренорецепторов. При изучении сродства к рецепторам (вытеснение [3H]-клонидина и [3H]-празосина) соотношении избирательности a2/a1 для атипамезола было 8526, а для идазоксана и йохимбина 27 и 40, соответственно. Атипамезол обладает в 100 раз большим сродством к a2-адренорецепторам, чем идазоксан и йохимбин. При изучении сродства и опытах на изолированных органах атипамезол не имел эффекта на b1 и b2, гистаминовые (H1) (H2), серотониновые (5-HT1 и 5-HT2), допаминовые (DA2), триптаминовые, g-аминомасляной кислоты(ГАМК), опиатные или бензодиазепиновые рецепторы (Virnanen, 1989).
Результаты новейших исследований a2-адренергических агонистов показали, что эти препараты действуют через специфические рецепторы, что дает новые возможности для исследования и химического использования для седации и анальгезии (Scheinin & MacDonald,1989; Hsu, et al., 1985; Lamminausta, 1986; Turpenin, et al., 1988; Laine, et al., 1986; MacDonald, et al., 1988; Svensson, et al., 1975).
Медетомидин, другой новый a2-адренергический агонист, - клинически эффективный седативный преперат/анальгетик для собак и кошек. Он считается потенциальным препаратом для контроля боли и преанестетиком для людей. Было проведено исследование сравнительной биохимической и неврологической восприимчивости к медетомидину как к одному агенту для седации и анальгезии или в сочетании с другими препаратами для анестезии. Была подтверждена его клиническая эффективность на собаках. Он оказался эффективен и для кошек как и для собак для седации и премедикации. Были даже сообщения о применении его на различных диких животных и птицах, что вызвало еще больший интерес к разработке a2-препаратов для седации и анальгезии.
Медетомидин вызывает быструю седацию при в/м введении (через 5-10 мин.) и очень быструю при в/в введении (через 1-5 мин.). Кроме седации, при повышении дозы можно проводить большое количество диагностических и малые хирургические операции. Комбинирование медетомидина с другими седативными препаратами, анальгетиками или местными анестетиками повышает их потенциал. a2-адренергические агонисты первоначально вызывают гипертензию, за которой следует брадикардия (с или без атрио-вентрикулярной блокады), которая проходит со временем или при назначении других препаратов (например, кетамина или барбитуратов). Гемодинамический эффект, как полагают, вызывается активацией a2-адренорецепторов. Поскольку кровяное давление повышается, частота сердечных сокращений уменьшается, так же как и кровоток. Уменьшение частоты сердечных сокращений происходит, по крайней мере от части, в следствие чувствительности барорецепторов к повышению кровяного давления (Short, 1991).
Наблюдалось значительное угнетение амплитуды ЭЭГ и изменение частоты распределения у всех экспериментальных объектах, чувствительных к a2-адренергическим антогонистам. Депрессия ЭЭГ медетомидином или детомидином в этих исследованиях была больше, чем при применении клонидина на крысах. Активность медленных волн ЭЭГ возрастает, а a-активность снижается. Ответные реакции ЭЭГ на медетомидин и детомидин проявлялись рядом клинических признаков угнетения, существует также ряд других параметров, способствующих пониманию a2-эффектов.
Наблюдалось быстрое угнетение кровотока, что выражалось повышением кровяного давления, вероятно в результате повышения системного сопротивления сосудов. Это относится и к церебральному кровотоку (ЦК), т.е повышается сопротивления сосудов мозга, что для ЦК после в/в инъекции является решающим. Другие агенты (анестетики) вызывают уменьшение сопротивления сосудов, что в дальнейшем улучшает ЦК. Существую основания полагать, что сердечно-сосудистые препараты (добутамин), часто используемые при осложнениях со стороны с-с. системы во время анестезии, обладают оказывают слабое действие или противопоказаны, т.к могут вызвать увеличение частоты сердечных сокращерний во время действия медетомидина, пока сопротивление сосудов не уменьшится. Изопротеренол более эффективен и вызывает меньше неблагоприятных реакций. Дальнейшие исследования необходимы для установления специфических рецепторов для данных препаратов, чтобы улучшить деятельность с-с. системы во время действия a2-медикаментов (Short, 1991).
CSA(?) ЭЭГ дало возможность объективно оценить наблюдаемое быстрое развитие угнетения. ЭЭГ активность 30 против 60 мг/кг в/в медитомедина незначительно отличалась, за исключением времени. ЭЭГ реакции на 60 мг/кг не знасительно отличались от таковых при комбинации 30 мг/кг медитомедина и 3 мг/кг тиамилала натрия (тиобарбитурат) или 30 мг/кг медитомедина и 0,25-0,5 максимально допустимой концентрации галотана или изофлурана (Short, 1991).
По результатам этих исследований и других клинических экспериментов, таких как сообщенные Vava-Vahe (1990) и Vainio (1989), можно составить руководство по использованию медетомедина и атипамезола в клинической практике.
Лучшие результаты наблюдаются на собаках, если дозировка расчитывается на площадь поверхности тела. Это имеет значение для определения разницы в чувствительности собак мелких и крупных пород. Реакция на в/в назначение более предсказуема, чем при в/м назначении, и для в/в анестезии требуется 75% в/м дозы. Медетомидин в дозе 30-40 мг/кг в/в собаке производит глубокую седацию, аналгезию и обездвиживание. Доза 10-20 мг/кг в/м обеспечивает среднюю седацию, позволяющую проводить больше манипуляций при лечении и обследовании активных и агрессивных собак. Такой уровень дозировок может использоваться для премедикации. Единовременное назначение умеренной дозы (30-40 мг/кг в/в) медетомидина дополнительно показано для углубления и продления эффекта. Исследования завершились демонстрацией автором того, что ответные реакции мозга при максимальном уровне угнетения такова (не включая передозировку), что дополнительное введение препаратов не приводит к улучшению качества седации/анальгезии (Vaha-Vahe, 1990).
Многие диагностические и малые хирургические опреации можно проводить под действием медетомидина (Clarke and England, 1989). Их спектр можно увеличить, применяя регионарные блокады.
Если применение медетомидина неадекватно хирургической операции, необходимо принимать во внимание полную анестезию. Медетомидин значительно снижает количество препаратов, необходимых для анестезии.
Медетомидин применяли при широком спектре операций и процедур кошкам (Verstegen, et al., 1989). Уровень дозировок – 20-140 мг/кг в/м. Дозировка 80-100 мг/кг в/м наиболее часто используется для значительной седации/анальгезии для диагностических и малых хирургических операций. Предполагается глубокая релаксация. У кошек имеется тенденция к возникновению брадикардии, что у собак встречается не так часто. Медетомидин можно использовать для премедикации кошкам. И у кошек, и у собак действие наступает быстро и является достаточно глубоким, что позволяет проводить широкий спектр процедур.
Медетомидин вызывает повышение системного кровяного давления с соответствующим снижением скорости сердечного ритма. Опыт показывает, что и собаки, и кошки это легко переносят, но следует быть осторожными, если есть какое-либо сердечное заболевание. Изучалось применение антихолиергических веществ. Премедикакция более чем за 5 минут до введения медетомидина обеспечивала приемлимые результаты, брадикардия предотвращалась. Конкурентное или терапевтическое назначение антихолинэргических веществ в/в животному, получавшему медетомидин, может привести к возникновению временой аритмии, как только начнется действие антихолинеригического препарата. Поэтому лечение брадикардии, вызванной применением медетомидина, антихолинэстеразными препаратами не рекомендуется (Vanio and Palmer, 1989).
Животным с заболеваниями печени и почек, а также беременным медетомидин, также как и другие седативные препараты, анальгетьики и анестетики, следует применять с осторожностью. Изучения на животных, больных диабетом еще не закончены; но у здоровых животных уровень инсулина снижался, что приводило к временной гипергликемии.
Медетомидин вызывает предсказуемую седацию у собак и кошек. Лабораторные исследования подтверждают возможность использования этих a2-адренергических агонистов в клинической ветеринарной практике. Интенсивность и глубина эффекта зависит от дозы. Несмотря на возникающие изменения гемодинамики, медетомидин является безопасным препаратом. Его действие может быть нейтрализовано введением антогониста – атипамезола. Эти a2-агонисты хорошо зарекомендовали себя для премедикация при в/в и ингаляционной анестезии. Снижение реакций на сильные раздражители может способствовать их классификации как анальгетиков.
Опиоиды могут играть значительную роль в ветиринарной практике. Их можно использовать для лечения боли или как премедикацию перед хирургическим вмешательством. Они могут являться частью лечения собак и кошек при некоторых диагностических и хирургических процедурах, при которых полная анестезия нежелательна. Одним из наиболее частых использований опиатов в практике мелких домашних животных в США является назначение транквилизатора, например, ацепромазина в дозе 0,05-0,1 мг/кг в сочетании с 0,1-0,2 мг/кг оксиморфона. Такое сочетание быстро вызывает нейролептанальгезию (обычно в течение 5 мин.), продоллжительностью 1 час. После часа максимального эффекта чувтвительность остается пониженной, и транквилизирующий эффект и снижение болевых ощущений длится еще 3-8 часов с момента инъекции. Это позволяет проводить как диагностические, так и некоторые малые хирургические операции, также может использоваться как премедикация или вводный наркоз. Следует учитывать, что для проведения анестезии после применения данной комбинации требуется значительно меньше барбитуратов или более низкая концентрация ингаляционных наркотиков (Short, 1987).
Эффект действия опиатов как единичных агентов или в комбинации с другими можно нейтрализовать введением антагониста, такого как налоксон. В/в назначение налоксона приводит к быстрой антагонистической реакции и перекрыванию действия опиоидов. У некоторых пациентов угнетение, вызванное действие опиатов, может продолжаться дольше, чем действие антагониста. Поэтому могут понадобиться дополнительные дозы антагониста, или можно ввести его дробно – половину в/в, а половину в/м. Уровень дозировки налоксона 0,4-0,8 мг/кг, введенного в/в или в/м, как полной дозы нейтрализовал действие опиоидных агонистов у собак и кошек.
Можно сделать вывод, что при применении и тщательном выборе транквилизаторов, седативных веществ и анальгетиков в практике мелких домашних животных можно проводить широкий спектр диагностических и малых хирургических операций с большим комфортом для пациентов и большим одобрением со стороны владельцев.
Источник: